Bệnh thận mạn tính (CKD) là tình trạng suy giảm chức năng lọc của thận theo thời gian, và đang trở thành một vấn đề y tế nghiêm trọng trên toàn cầu.

Một trong những cơ chế thúc đẩy sự tiến triển của bệnh là stress oxy hóa – hiện tượng mất cân bằng giữa các gốc oxy tự do (ROS) và hệ thống chống oxy hóa, gây tổn thương từ cấp độ phân tử đến tế bào.

Cơ chế gốc rễ của căng thẳng oxy hóa trong CKD

Khi nồng độ ROS như superoxide (O2•−), hydrogen peroxide (H2O2) hay hydroxyl radical (•OH) tăng vượt mức kiểm soát, chúng sẽ phá hủy các thành phần quan trọng của tế bào. Ở bệnh nhân CKD, enzyme NADPH oxidase – đặc biệt là NOX4 – hoạt động mạnh hơn, tạo ra lượng lớn ROS trong môi trường vi mô của thận. NOX4 tập trung tại các tế bào ống thận, gây tổn thương trực tiếp và kích hoạt chuỗi phản ứng xơ hóa qua con đường TGF-β.

Song song đó, rối loạn chức năng ty thể – nơi sản xuất năng lượng của tế bào – cũng là nguồn ROS lớn. Khi hệ thống vận chuyển điện tử bị gián đoạn, các điện tử rò rỉ tạo ra superoxide, làm giảm sản xuất ATP, thúc đẩy apoptosis và viêm mãn tính. Giáo sư Peter Stenvinkel cho biết: “Ở bệnh nhân CKD, ROS từ ty thể không chỉ phá hoại nội bào mà còn kích hoạt các tín hiệu viêm và xơ hóa mạnh mẽ như HIF và NF‑κB”.

Vòng xoáy viêm và căng thẳng oxy hóa

Căng thẳng oxy hóa và viêm tạo nên một chu kỳ tự khuếch đại. ROS hoạt hóa các yếu tố phiên mã như NF‑κB và AP‑1, từ đó thúc đẩy sản xuất các cytokine viêm (IL‑6, TNF‑α), chemokine và phân tử bám dính, kéo theo bạch cầu và duy trì viêm lâu dài.

Các chỉ số sinh học như malondialdehyde (MDA), 8-iso-prostaglandin F2α hay 8‑OHdG thường tăng rõ rệt theo giai đoạn CKD, đồng thời dự báo nguy cơ biến chứng tim mạch. Cũng chính vì vậy, căng thẳng oxy hóa được xem là yếu tố đẩy nhanh sự suy giảm chức năng tim mạch ở người bệnh thận mạn.

Xơ hóa và lão hóa tế bào

Tổn thương kéo dài do ROS dẫn đến hiện tượng tái cấu trúc mô xơ, đặc trưng bởi tăng sinh myofibroblast và lắng đọng chất nền ngoại bào (ECM). Đây là nguyên nhân gây xơ hóa mô kẽ và cầu thận.

Ngoài ra, ROS còn phá hủy DNA và thúc đẩy quá trình lão hóa tế bào. Các tế bào lão hóa này không còn khả năng tái tạo và liên tục tiết ra các yếu tố gây viêm (SASP), làm trầm trọng thêm tình trạng căng thẳng oxy hóa tại chỗ.

Chiến lược điều trị nhắm trúng đích oxy hóa

Dù các chất chống oxy hóa truyền thống như vitamin C, E hay N-acetylcysteine được sử dụng phổ biến, hiệu quả lâm sàng vẫn còn hạn chế do khó tiếp cận đúng vị trí tổn thương.

Một hướng đi mới là kích hoạt yếu tố phiên mã Nrf2 – “công tắc trung tâm” điều hòa gen chống oxy hóa nội sinh. Bardoxolone methyl – một hoạt chất kích hoạt mạnh Nrf2 – đã cho thấy hiệu quả cải thiện chức năng thận trong thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiên cần theo dõi thêm về tính an toàn tim mạch.

Ngoài ra, các chất chống oxy hóa hướng đích vào ty thể như MitoQ hoặc peptide SS-31 đang được nghiên cứu để trực tiếp “dập lửa” tại nơi ROS hình thành. Đồng thời, việc ức chế NOX (ví dụ GKT137831) cũng mở ra tiềm năng giảm viêm và tổn thương chọn lọc.

Chẩn đoán và dấu ấn sinh học

Sử dụng dấu ấn sinh học căng thẳng oxy hóa có thể hỗ trợ theo dõi tiến triển bệnh và phản ứng điều trị. Kỹ thuật redox proteomics giúp phát hiện protein bị biến đổi do oxy hóa, phản ánh mức độ tổn thương. Đồng thời, các túi ngoại bào chứa dấu ấn oxy hóa trong máu có thể cung cấp thông tin về tương tác tế bào qua trung gian ROS.

Một số đột biến gen liên quan đến enzyme chống oxy hóa (SOD2, GPX1) cũng ảnh hưởng đến mức độ dễ tổn thương và tiến triển CKD, mở ra hướng điều trị cá nhân hóa.

Hướng nghiên cứu tương lai

Lĩnh vực tiềm năng đang được khai phá là sự tương tác giữa stress oxy hóa và thay đổi biểu sinh trong bệnh thận. ROS có thể làm sai lệch quá trình methyl hóa DNA và sửa đổi histone, dẫn đến biến đổi biểu hiện gen. Hiểu rõ mối liên hệ này sẽ giúp phát hiện các “điểm yếu” có thể can thiệp hiệu quả hơn.

Theo tiến sĩ Maria Lopez, kết hợp đa nền tảng - từ genomics, metabolomics đến proteomics - là chìa khóa để hiểu sâu cơ chế bệnh và tìm ra liệu pháp tối ưu. Đồng thời, các thiết bị đeo thông minh có thể đo stress oxy hóa theo thời gian thực đang được phát triển, hứa hẹn thay đổi cách quản lý CKD trong tương lai.